發(fā)布時(shí)間： 2025-08-29 點(diǎn)擊次數(shù)： 848次
克唑替尼(Crizotinib)是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，最初被批準(zhǔn)用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，同時(shí)也對(duì)ROS1和MET等激酶具有抑制活性。克唑替尼的合成通常涉及多個(gè)中間體，這些中間體在結(jié)構(gòu)上具有特定的官能團(tuán)和骨架，不僅影響其合成的可行性和效率，也在一定程度上與其最終的藥理活性相關(guān)。
下面從?
?克唑替尼中間體的結(jié)構(gòu)特征??與?
?藥理作用研究（間接關(guān)聯(lián)）??兩個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)闡述：
一、克唑替尼中間體的結(jié)構(gòu)特征
克唑替尼的化學(xué)名稱為：
??3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺??
其分子結(jié)構(gòu)包含以下關(guān)鍵藥效團(tuán)或結(jié)構(gòu)模塊：
??芳香雜環(huán)系統(tǒng)??：
??吡啶環(huán)??：位于中心，是許多激酶抑制劑中常見的結(jié)構(gòu)，參與與激酶鉸鏈區(qū)的氫鍵結(jié)合。
??吡唑環(huán)??：連接在另一個(gè)芳香環(huán)上，常用于增強(qiáng)化合物與激酶的親和力，尤其是通過π-π堆積或氫鍵相互作用。
??2,6-二氯-3-氟苯基??：具有強(qiáng)電子效應(yīng)和立體位阻，有助于提高對(duì)ALK等激酶的選擇性。
??關(guān)鍵中間體類型??(在合成路線中常見)：
(1) ??含吡啶的中間體??
結(jié)構(gòu)：通常為2-氨基-5-取代吡啶 或 3-羥基/烷氧基-5-取代吡啶
功能：吡啶環(huán)是與激酶鉸鏈區(qū)形成關(guān)鍵氫鍵的核心結(jié)構(gòu)，中間體中常預(yù)先引入氨基或烷氧基，以便后續(xù)偶聯(lián)反應(yīng)。
例子：3-羥基-5-溴吡啶 或 3-烷氧基-5-胺吡啶衍生物，作為構(gòu)建吡啶-氨基/烷氧基的起點(diǎn)。
(2) ??含吡唑的中間體??
結(jié)構(gòu)：1H-吡唑-4-基 或 1-取代吡唑(如1-哌啶基吡唑)
功能：吡唑環(huán)增強(qiáng)對(duì)激酶的結(jié)合能力，尤其是通過占據(jù)激酶的疏水口袋。中間體可能包括4-溴/氯-1H-吡唑，用于后續(xù)引入哌啶基等側(cè)鏈。
例子：1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-溴化物，是構(gòu)建吡唑-哌啶側(cè)鏈的關(guān)鍵前體。
(3) ??含芳基醚的中間體??
結(jié)構(gòu)：如(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇 或其衍生物，與吡啶環(huán)通過醚鍵連接的中間體。
功能：該部分提供立體選擇性和疏水性，有助于結(jié)合口袋的適配。中間體可能為鹵代苯基醇，用于后續(xù)與含羥基吡啶進(jìn)行Williamson 醚合成。
(4) ??手性中間體??
克唑替尼中的(R)-構(gòu)型對(duì)于其與ALK的結(jié)合至關(guān)重要。因此，合成中常涉及手性醇(如(R)-2,6-二氯-3-氟苯乙醇)的制備，保證最終藥物分子的立體化學(xué)正確。
二、克唑替尼及其中間體的藥理作用研究(間接與直接)
雖然??中間體本身通常不具備顯著的藥理活性??(因?yàn)樗鼈兪呛铣汕绑w，未具備完整的藥效構(gòu)象和結(jié)合能力)，但通過對(duì)中間體的結(jié)構(gòu)修飾與活性評(píng)價(jià)，可以間接地：
??指導(dǎo)克唑替尼的藥理優(yōu)化??
研究不同中間體(如吡啶、吡唑、芳基醚模塊)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)，有助于理解哪些結(jié)構(gòu)元素對(duì)抗腫瘤活性最為關(guān)鍵。
例如，將吡唑替換為其他雜環(huán)，或改變氟/氯取代模式，可以評(píng)估對(duì)ALK、ROS1或MET激酶抑制的差異，從而優(yōu)化先導(dǎo)化合物。
??中間體作為探針分子??
某些合成中間體(如含吡唑或吡啶模塊的片段)可以被分離出來，并作為小分子探針，用于初步激酶結(jié)合實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞活性篩選，以評(píng)估其對(duì)特定靶點(diǎn)的親和力。
??克唑替尼本身的藥理作用（與中間體結(jié)構(gòu)相關(guān)）??
??靶點(diǎn)??：主要抑制 ??ALK（間變性淋巴瘤激酶）??，其次是 ??ROS1?? 和 ??MET?? 酪氨酸激酶。
??機(jī)制??：通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合激酶的ATP結(jié)合口袋，抑制其自磷酸化和下游信號(hào)通路(如PI3K/AKT、MAPK/ERK)，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖與存活信號(hào)。
??適應(yīng)癥??：
ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(一線或二線治療)
ROS1重排陽(yáng)性NSCLC
某些MET擴(kuò)增或突變的腫瘤(探索性應(yīng)用)
??與中間體結(jié)構(gòu)相關(guān)的選擇性??
中間體中的氟、氯取代基和立體中心，對(duì)提高克唑替尼對(duì)ALK的選擇性至關(guān)重要，減少對(duì)其他激酶(如EGFR)的脫靶作用，從而降低副作用。
三、總結(jié)
| 項(xiàng)目 | 內(nèi)容 |
| ??克唑替尼中間體結(jié)構(gòu)特征?? | 包括含吡啶、吡唑、芳香醚、手性醇等模塊；具有立體中心、鹵素取代、氫鍵供體/受體等藥效要素；為后續(xù)構(gòu)建活性藥物分子的關(guān)鍵前體。 |
| ??藥理作用（克唑替尼）?? | 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主靶為ALK，次為ROS1和MET；通過抑制ATP結(jié)合抑制激酶活性，阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)。 |
| ??中間體與藥理的關(guān)聯(lián)?? | 雖中間體本身無顯著藥理活性，但其結(jié)構(gòu)特征直接影響最終藥物活性；通過中間體結(jié)構(gòu)優(yōu)化可改善選擇性、活性和藥代性質(zhì)。 |
四、研究展望
??結(jié)構(gòu)優(yōu)化??：通過對(duì)中間體的官能團(tuán)(如吡唑取代基、芳環(huán)鹵素)進(jìn)行調(diào)整，可開發(fā)新一代ALK/MET抑制劑，克服克唑替尼的耐藥性問題。
??綠色合成與中間體控制??：優(yōu)化中間體的合成工藝，提升總收率與光學(xué)純度，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)至關(guān)重要。
??基于片段的藥物設(shè)計(jì)??：將克唑替尼中間體作為片段庫(kù)的一部分，用于發(fā)現(xiàn)針對(duì)新激酶靶點(diǎn)的小分子抑制劑。
如您需要更具體的某一類中間體(如吡唑-哌啶中間體、手性醇中間體)的結(jié)構(gòu)式、合成路線或活性數(shù)據(jù)，我可以進(jìn)一步提供詳細(xì)信息。
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